Proteine sind Grundbausteine des menschlichen Körpers und steuern nahezu alle Prozesse in den Zellen. Fehlfunktionen können zahlreiche Krankheiten auslösen. Die gezielte Behandlung fehlerhafter Proteine stellt die Forschung jedoch vor große Herausforderungen, da ihre dreidimensionalen Strukturen im Zellinneren häufig schwer zugänglich sind und viele von ihnen nicht mit herkömmlichen Wirkstoffen angesteuert werden können. Um dennoch in ihre Funktion einzugreifen, sind innovative Ansätze erforderlich. Einen davon entwickelte Dreizler mit neuartigen molekularen „Klebern“ für die gezielte Krebstherapie.

Grundlage seiner Arbeit ist das bislang wenig erforschte Konzept der „chemical induced proximity“, also der „chemisch induzierten Nähe“. Viele krankheitsrelevante Proteine besitzen keine geeignete Andockstelle für klassische Wirkstoffe und gelten deshalb als schwer zugänglich. Molekulare Kleber umgehen dieses Problem: Sie bilden eine Brücke zwischen einem körpereigenen Protein, dem sogenannten Presenter-Protein, und dem krankheitsverursachenden Protein, dem sogenannten Zielprotein, und verbinden beide Moleküle miteinander wie ein Klebstoff. Durch die so erzwungene räumliche Nähe wird das Zielprotein blockiert und dessen pathologischer Effekt unterdrückt.

Im Rahmen seiner Promotion entwickelte Dreizler zahlreiche molekulare Kleber als Wirkstoffe für verschiedene Tumorproteine. Der Erfolg des Ansatzes hing dabei von einem präzisen Moleküldesign ab: Jeder Kleber musste genau auf sein jeweiliges Zielprotein zugeschnitten sein, um dessen Funktion zu unterbinden. So gelang es Dreizler, die bislang wenig erforschte Methode für konkrete Anwendungen in der Krebsforschung nutzbar zu machen.

Die Ergebnisse seiner Promotion fanden zudem Eingang in weitere Forschungs- und Transferaktivitäten: Dreizlers Forschung floss unter anderem in den vom Bundesforschungsministerium geförderten Zukunftscluster PROXIDRUGS ein, einem Innovationsnetzwerk zur Entwicklung neuartiger Wirkstoffe, die krankheitsrelevante Proteine gezielt abbauen. Darüber hinaus bildete sie eine Grundlage für das Ausgründungsprojekt MoProX, das den Ansatz molekularer Kleber weiterentwickeln will.

„Mit seiner Doktorarbeit hat Johannes Dreizler das Forschungsfeld der kompetitiven molekularen Kleber entscheidend vorangebracht, das enorme Potenzial dieser Technologie gezeigt und hochpotente Wirkstoffe entwickelt“, sagt Professor Felix Hausch, Leiter des Fachgebiets Strukturbasierte Wirkstoffforschung, der die Dissertation betreute. Die leistungsfähigsten Substanzen würden derzeit in diversen zellulären Krebsmodellen getestet und für eine präklinische Testung in Tiermodellen vorbereitet. Zudem sei die Arbeit der strategische Durchbruch für die Entwicklung weiterer Wirkstoff-Kandidaten.

cst