Ringförmige Bindungsmoleküle mit arzneistoffähnlichen Eigenschaften
Chemie-Forschungsteam der TU publiziert neue Wirkstoffansätze
04.02.2025
Ringförmige Moleküle haben oft bessere pharmakologische Eigenschaften, aber die Entwicklung dieser Wirkstoffe gilt als schwierig. Jetzt hat die Arbeitsgruppe um Professor Felix Hausch im Clemens-Schöpf-Institut für Organische Chemie und Biochemie der TU Darmstadt in drei Veröffentlichungen gezeigt, wie molekulare Ringe, sogenannte Makrozyklen, im Baukasten-Prinzip aufgebaut werden können und dass bessere Löslichkeit ein wesentliches Merkmal dieser Wirkstoffklasse ist. Dies eröffnet neue Ansätze zum Beispiel zur Behandlung von Depressionen, Fettleibigkeit oder chronischen Schmerzen.

In zwei Artikeln in der international renommierten Fachzeitschrift „Angewandte Chemie“ hat das Forschungsteam Methoden beschrieben, mit denen Makrozyklen schnell aufgebaut und an den entscheidenden Stellen modifiziert werden können. Makrozyklen sind eine spezielle Klasse von Medikamenten mit komplexen Strukturen, die in geeigneten Ausführungen besonders vorteilhafte Eigenschaften ermöglichen und so einmalige therapeutische Ansätze eröffnen können.
„Die maßgeschneiderte Einführung von Seitenketten, die von Makrozyklen abzweigen, war bisher ein ungelöstes Problem“, erklären Vanessa Buffa und Carlo Walz, Erstautoren der ersten Arbeit. „Durch die gezielte Herstellung von Vorläufer-Bausteinen konnten wir erstmals die Linker, mit dem verschiedene Teile der Wirkstoffe zu Makrozyklen verknüpft werden, systematisch untersuchen und so die Wirkstoffeigenschaften substanziell verbessern.“
Durchbruch auf dem Weg zu besseren Medikamenten
„Durch massive Strukturanalyse eröffnete sich für uns zudem erstmals das volle Bild der Beweglichkeit von Makrozyklen“, ergänzt Moritz Spiske, Erstautor der zweiten Arbeit. Diese Studien stellen einen Durchbruch auf dem Weg zu besseren Medikamenten für das Stressprotein FKBP51 dar, das ein wichtiger Risikofaktor für Krankheiten wie Depressionen, Fettleibigkeit und chronische Schmerzen ist.
In einer weiteren Publikation im „Journal of Medicinal Chemistry“ konnten Carlo Walz und Moritz Spiske in Zusammenarbeit mit dem Pharmaunternehmen AbbVie ferner zeigen, dass Makrozyklen verglichen mit linearen Vergleichssubstanzen besser in Wasser löslich sind. „Dies erleichtert die Verabreichung der Wirkstoffe, was insbesondere bei schwierigen Wirkstoffzielen ein Problem darstellt“, erläutert Professor Hausch.
Die veröffentlichten Arbeiten bauen auf Schlüsselbefunden des Pioneer Fund-Projekts CoMaProtInhib auf. Sie wurden durch das VIP+-Projekt Fit4Fat und das DFG-Projekt BrainMC gefördert und werden nun im fortgeführt. EU-Konsortium MC4DD
Hausch/mih
Die Publikationen
Conformationally Restricted Macrocycles as Improved FKBP51 Inhibitors Enabled by Systematic Linker Derivatization: https://doi.org/10.1002/anie.202418511
Conformational Plasticity and Binding Affinity Enhancement Controlled by Linker Derivatization in Macrocycles: https://doi.org/10.1002/anie.202418512
Macrocyclization as a Strategy for Kinetic Solubility Improvement: A Comparative Analysis of Matched Molecular Pairs